Si consideramos que los filósofos son los que se preguntan sobre el dolor, la muerte, la injusticia, el sentido de la vida... los físicos teóricos serían entonces los filósofos del mundo físico, son los que se hacen preguntas inocentes y sencillas sobre la materia, sobre las cosas que forman parte de nuestro mundo cotidiano y que para nosotros, por su cercanía, nos parecen ya respondidas, perfectamente conocidas. Tienen la capacidad de ver el misterio en aquello que por lo cotidiano nosotros creemos conocer. Así Albert Enstein, el mayor físico teórico conocido, se preguntaba por el espacio y el tiempo, dimensiones que todo el mundo creía dominar perfectamente. Y revolucionó el pensamiento y la ciencia de nuestros días al demostrar que no son como nosotros las imaginamos, sino que son dimensiones relativas y complementarias.
De forma análoga, Antonio Bru, físico teórico investigador del Centro de Ciencias Medioambientales del CSIC y profesor de matemáticas de la Universidad Complutense, se ha atrevido a mirar con ojos físicos un tema médico que se creía suficientemente conocido y ha generado desconcierto en la comunidad científica por su enfoque, que conlleva conclusiones sencillas, contundentes e innovadoras. Por lo mismo, sus deducciones están siendo difíciles de asimilar. Veamos cómo ha sido el progreso de su investigación.
En el año 2003, tras más de 8 años de estudio este investigador sorprendió a la comunidad científica con un enfoque físico sobre el crecimiento tumoral, en un artículo titulado Dinámica universal del crecimiento tumoral, publicado en Biophysical Journal, en el que examinaba distintos tipos de tumores in vitro e in vivo, observando un mismo patrón de crecimiento. Utilizó para ello la geometría fractal, desarrollada en los años 70 como una parte de la geometría no euclidiana para estudiar principalmente formas de la naturaleza que, siendo irregulares, tienen un patrón interno de ordenamiento. Así en este artículo, Antonio Bru concluía que el crecimiento de cualquier tumor se ajusta a una clase universal de geometría fractal llamada MBE (Molecular Beam Epitaxy, Crecimiento epitaxial por haces moleculares), lo cual comporta tres revolucionarias propiedades:
En primer lugar, implica que el crecimiento tumoral no es exponencial sino lineal. Desde hace mucho tiempo se sabe que en las células tumorales la división está des-regulada, lo que provoca una duplicación continua. Las células de nuestro cuerpo, en cada órgano, durante nuestra vida física se replican un número fijo de veces. Por tanto si cultivamos unas células de nuestra piel o del hígado, o cualquier otro tejido se reproducen un número determinado de veces después del cual todo el cultivo muere. Sin embargo si esto mismo lo hacemos con células cancerígenas podemos hacer crecer el cultivo ad infinitum, siempre y cuando no tengan una limitación de nutrientes. Es decir que cada célula cancerígena tiene la capacidad de duplicarse infinitas veces. Si esto es así, también el crecimiento del tumor, de todo el conjunto de células cancerígenas, debería ser exponencial. Contrariamente a lo esperado, por tanto, Antonio Bru afirma que un tumor en el cuerpo no crece exponencialmente, sino que el radio del tumor crece de forma lineal respecto al tiempo transcurrido. Lo que se observa es que después de determinado tiempo el tumor es menor de lo que debería ser si asumiéramos que cada célula se duplica exponencialmente (una progresión exponencial sería 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128 células mientras que una progresión lineal es 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 células). Por tanto, si las células tumorales se replican exponencialmente ¿cómo es que el tamaño del tumor crece linealmente? Pues bien, lo que ocurre realmente es que las células del centro del tumor dejan de replicarse y el crecimiento queda restringido únicamente al borde del tumor. Esto ya se había observado algunas veces y se aducía que las células del centro del tumor se necrosaban: al no llegar vasos sanguíneos para llevarles nutrientes, se morían. No obstante, A. Bru ha observado que las células del centro dejan de replicarse pero no mueren, permanecen en estado latente.
La segunda característica que se observa es que las células del borde por tanto presentan un mayor número de divisiones que las células del centro. Si el tumor empezó a crecer y las células centrales pronto dejaron de dividirse mientras que las de los extremos siguieron dando lugar a nuevas células hijas, esto implica que las células del exterior, que son las que pueden dar lugar a las metástasis, tienen un mayor número de divisiones que lo que deberíamos esperar considerando sólo el tamaño del tumor. Veámoslo gráficamente. Imaginemos un tumor proveniente de una única célula que empieza a dividirse. En el momento en que todas las células se han dividido ocho veces, las células centrales se paran. Las que están en el borde siguen dividiéndose y cuando todas estas células se han dividido otras ocho veces, hay células que de nuevo se han quedado muy en el interior del tumor y dejan de crecer, mientras que las de la periferia siguen duplicándose otras ocho veces. Es decir que mientras las células centrales se han dividido ocho veces, las de una zona intermedia llevarán dieciséis divisiones, y las del exterior veinticuatro.
Por ello, si asumiésemos un crecimiento exponencial en un tumor de 2 cm3 cada célula habría realizado 32 divisiones, mientras que si asumimos un crecimiento lineal, el número de divisiones en la periferia sería 30 veces mayor que en el centro y esto explica una mayor frecuencia de anormalidades genéticas. Las tasas de mutación genética están ligadas al número de divisiones celulares. Por eso es coherente el hecho de que las metástasis son siempre más aneuploides (más malignas) que los tumores primarios, porque provienen de este borde tumoral.
La tercera observación de Antonio Bru fue que las células exteriores, una vez se han duplicado migran por el borde irregular del tumor buscando zonas de mayor curvatura o concavidad. Contrariamente a lo que debería ocurrir según los postulados clásicos, que dicen que las células tumorales compiten por los nutrientes o por el oxígeno, lo que se observa es que se “retiran de la línea del frente”, del lugar donde tienen esos nutrientes y ese oxígeno más accesibles. ¿Por qué hacen esto? ¿Por qué se van hacia zonas, en teoría, más desfavorables? Y aquí viene la observación más importante realizada por este investigador: para no estar tan presionadas. Migran buscando un poco más de espacio. Es decir que las células del centro del tumor no se necrosan sino que aun teniendo nutrientes y vasos sanguíneos que llegan hasta ellas, no pueden crecer porque sufren una inhibición por contacto, por la presión del resto de las células del tumor. El contorno de los tumores es muy irregular, indicando que adoptan la mejor forma para soportar la presión que ejerce tanto el órgano huésped como la respuesta inflamatoria, y son estos efectos de presión mecánica los que provocan la inhibición tumoral.
Las consecuencias de este primer estudio son muy importantes:
La visión corriente dentro del colectivo médico es que las células tumorales crecen todas exponencialmente. Y el tratamiento contra el cáncer, si excluimos la cirugía, se centra en la quimioterapia y la radioterapia, procedimientos basados en la citocinética, es decir, en la tasa de duplicación celular. Ambos métodos afectan a cualquier célula que se encuentre replicándose activamente en ese momento en el cuerpo. Ésta es la razón por la que se cae el pelo, porque afectan a las células de los folículos pilosos, en fase de replicación activa. Tan sólo cuando el tumor es suficientemente pequeño podemos asumir que la mayoría de las células están localizadas en la línea de crecimiento y el tumor tiene entonces una fase (transitoria) de crecimiento exponencial. Por eso la quimioterapia y radioterapia funcionan bien en casos de tumores pequeños. Es decir, la efectividad de estos tratamientos resulta depender de la superficie del tumor. Puesto que las células proliferantes, sensibles a la quimioterapia se encuentran en la superficie de los tumores, la efectividad de la quimioterapia disminuirá conforme aumente el tamaño del tumor ya que la fracción relativa de células proliferantes comparadas con el número total de células disminuye. Cada ciclo de quimioterapia mata como mucho al 90% de las células proliferantes, las de la periferia, pero las células internas del tumor, que habían dejado de replicarse debido a la presión que ejercían sobre ellas las células del borde, se mantienen intactas y al desaparecer las células del exterior se convierten ellas en la capa periférica y proliferante. Es decir, que es como si estuviésemos quitándole la “cáscara” al tumor. Si esto es así, podríamos pensar que es cuestión de seguir dando quimioterapia en ciclos sucesivos hasta acabar de “pelar” el tumor, pero es imposible porque la quimioterapia es tan agresiva que el paciente moriría por la iatrogenia de la quimioterapia, es decir, no por el tumor sino por la toxicidad asociada a estos medicamentos.
Otra de las conclusiones de este estudio es que todos los tumores sólidos (no se aplica a los que se desarrollan en un medio líquido como la sangre o la linfa, esto es, leucemias y linfomas) tienen el mismo proceso de proliferación celular independientemente de la línea celular de que se trate. Es decir, que lo que hacen las empresas farmacéuticas de recomendar un tipo de citostático en función de si se trata de un tumor de mama, o si es de próstata, de páncreas, etc. no es imprescindible.
La tercera consecuencia de gran importancia clínica es que explica la discrepancia entre los análisis anatomopatológicos de las biopsias y los diagnósticos de muchos cánceres. El médico que hace la biopsia normalmente toma la muestra de tejido del centro del tumor para asegurarse de que lo que ha cogido corresponde a la lesión. Pero si el crecimiento es lineal y la malignidad de las células aumenta a lo largo del radio del tumor, tal biopsia siempre estará cogiendo las células menos malignas y podría conducir a un error en el diagnóstico.
El resultado más significativo de esta investigación es que el movimiento de las células se produce en la superficie irregular del tumor, y que las células recién formadas emigran hacia zonas más desfavorables. El entorno del tumor es muy ácido porque el metabolismo de las células tumorales es fermentativo (respiración anaeróbica) en vez de oxidativo, lo que implica que consumen glucosa y secretan ácido láctico. Este ambiente tan ácido provoca la muerte del tejido de los alrededores, lo que es aprovechado por el tumor para seguir expandiéndose, ocupando el nuevo espacio libre. Sin embargo, las células tumorales también son afectadas en alguna medida por este entorno ácido. Y es precisamente en las convexidades del borde del tumor donde el pH es menos ácido, y donde además hay mayor aporte de nutrientes para las células tumorales recién formadas. Asombrosamente, éstas huyen de estas zonas y se refugian en las concavidades. ¿Por qué hacen esto? Pues porque ahí precisamente es donde la presión mecánica que sufren por parte del tejido huésped y las células del sistema inmunitario es menor. Y esto tiene una serie de trascendentales consecuencias respecto al tratamiento de los tumores sólidos.
Si seguimos el razonamiento de Antonio Bru y su equipo podremos comprobar que desde un punto de vista lógico es irrefutable.
Se sabe que existe una tasa de mutación, es decir, que un pequeño porcentaje de las células sanas que se replican no lo hacen correctamente. Las propias células tienen mecanismos para autodestruirse cuando detectan errores en su maquinaria. Si ellas no lo hacen, existe otra línea de seguridad en los glóbulos blancos de la sangre. Por tanto, podemos afirmar que el cuerpo ha luchado muchas veces contra células tumorales a lo largo de su vida. Y si hasta ahora estamos sanos es porque ha vencido en esta lucha. ¿Quién es el responsable de este éxito? El sistema inmunitario. Así que cuando aparece el primer acúmulo de células tumorales es porque el sistema inmunitario no está funcionando como debiera. Bru pensó que la solución más razonable es potenciarlo para que pueda tener la respuesta que daría si se encontrase en óptimas condiciones.
Así en el año 2004 publicó otro artículo titulado Paralización del crecimiento tumoral al aumentar la respuesta inmune en el que demostraba en experimentos con veinte ratones que esta dinámica de crecimiento tumoral que hemos mencionado, puede ser interrumpida, tan sólo con estimular la respuesta inmune. Antonio Bru y colaboradores activaron la respuesta inmune en ratones y vieron cómo se produjo un movimiento masivo de los neutrófilos alrededor del tumor. Los neutrófilos se forman en la médula ósea, entran en el torrente sanguíneo y de ahí se trasladan hasta la zona afectada. Son el tipo de glóbulos blancos que soportan mejor el ambiente ácido que genera el tumor. Los neutrófilos formaron una barrera mecánica alrededor del tumor, dificultando la difusión de las células tumorales a lo largo de la superficie y asfixiándolo. Los efectos clínicos más importantes fueron una necrosis del 80-90% del tumor, un mayor incremento del tiempo de supervivencia de los ratones e incluso la total eliminación de los tumores en algunos casos. Lo más sorprendente de esto es que los neutrófilos no secretan ninguna citoquina ni anticuerpo, sino que actúan únicamente ejerciendo una presión cada vez mayor sobre el tumor.
Como colofón a la progresión de sus estudios Antonio Bru realizó los primeros ensayos clínicos con pacientes y así en mayo de 2005 publicó otro artículo titulado Regulación de la neutrofilia por medio del factor estimulante de colonia de granulocitos: una nueva terapia contra el cáncer que revertió un caso de carcinoma hepatocelular terminal.
En él se recoge el caso de un paciente desahuciado por los médicos, que se acogió al procedimiento del tratamiento compasivo, una fórmula ideada por el Ministerio de Sanidad y Consumo para enfermos de hospitales en los que ningún otro tratamiento ha funcionado, que permite a los médicos que lo tratan el que puedan prescribirle un fármaco para un uso que hasta la fecha no se ha descrito o no se ha estudiado, si creen que puede hacerles mejorar. El equipo médico colaborador de Bru escogió un fármaco ampliamente utilizado en oncología. Se trata del Factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), si bien existen otros medicamentos que podrían producir los mismos resultados. Este medicamento se utiliza después de las sesiones de quimioterapia en pacientes en los que las defensas han sido drásticamente disminuidas. Tenemos que recordar que los glóbulos blancos (también llamados leucocitos, entre los que se encuentran los macrófagos, los linfocitos B, los linfocitos T, los neutrófilos, basófilos y eosinófilos) se producen en la médula ósea, que se replica activamente, lo que también la convierte en diana de la quimioterapia. Por eso los pacientes tratados con quimioterapia suelen estar algo inmunodeprimidos y son más susceptibles de infecciones. En casos serios, por tanto, los médicos administran el G-CSF para devolver las defensas a sus niveles normales.
Por esta razón muchos facultativos desconfían del éxito obtenido por Antonio Bru ya que ellos llevan usando este fármaco mucho tiempo sin percibir ningún resultado milagroso. La diferencia es sutil pero radical. Bru utiliza este fármaco no para restablecer sino para potenciar el sistema inmune (no después de la quimioterapia sino en sustitución de ésta) de tal forma que el número de neutrófilos sea de diez a treinta veces mayor que en condiciones normales.
En el artículo publicado por este investigador se siguió la evolución del tratamiento en el paciente por medio de resonancia magnética nuclear y por medio de análisis de sangre, que mostraban el nivel de los marcadores moleculares del cáncer, la alfa fetoproteína y las transaminasas. El único efecto secundario producido por este fármaco fue la presencia de fiebre suave algunos de los días. Antonio Bru anunció que contaba con un segundo caso de una mujer con melanoma en grado cuatro que también había superado con éxito este tratamiento innovador.
Se consolide o no en un futuro como una terapia exitosa la que Antonio Bru propone, este investigador tiene ante sí un duro periodo, puesto que desafortunadamente muchos son los intereses financieros por parte de las empresas farmacéuticas para que no prospere, y diversos los recelos profesionales ante un intruso que desde un campo ajeno a la medicina ha sacudido los cimientos de la oncología.
Mientras se demuestra o no la eficacia de esta terapia, a los enfermos de cáncer que tengan un pronóstico de vida mayor de tres meses (el tratamiento dura ocho semanas) les queda el recurso de solicitar la aplicación del Tratamiento compasivo al equipo médico de su hospital.
El restablecimiento moral, el alivio físico y psicológico de los enfermos de cáncer está en manos de todos. Pero la curación total está en manos de personas como Antonio Bru, que con un criterio desprejuiciado y serio buscan sincera e inteligentemente una solución real.